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    本發明係關於一新穎微管蛋白抑制劑，其結構如式(I)，及其醫藥可接受之鹽類：R2-Y-Z-Q-A-R1 式(I) 其中該R1、R2、Y、Z、Q及A如申請專利範圍所定義。這些化合物藉由結合於秋水仙鹼結合位置來抑制微管蛋白聚合，且可用於治療腫瘤或有絲分裂等相關疾病，如癌症、痛風及與細胞增殖異常有關的其他疾病。
    公开号:TW201300359A
    申请号:TW100149687
    申请日:2011-12-29
    公开日:2013-01-01
    发明作者:Meng-Hsin Chen；Shih-Hsien Chuang；Yi-Jen Chen；Lien-Hsiang Chang；Tsung-Hui Li；Ching-Hui Chen；Win-Yin Wei
    申请人:Dev Center Biotechnology；
    IPC主号:C07D277-00
    专利说明:
    新穎微管蛋白抑制劑
    本發明係關於一些化學化合物及其使用與製備方法。特別地，本發明的化學化合物具有抑制有絲分裂之活性，及這些化合物使用於治療異常細胞增生相關之疾病，例如腫瘤。
    異常細胞增生之疾病包括但不限於腫瘤、傳染病、器官移植免疫排斥反應、自我免疫疾病(如關節炎、紅斑性狼瘡、發炎性腸胃疾病、乾燥症、多發性硬化)或及其結合。這些疾病中，腫瘤可能最為眾所皆知。基於細胞特性之性質，腫瘤可進一步被分為兩類，良性腫瘤和惡性腫瘤。癌症亦被稱為惡性腫瘤，會無限制的增殖、侵略和破壞鄰近的組織，及可能透過一過程擴散至鄰近的組織位置，其稱為轉移。這些致命、有害的特性不同於原發性的良性腫瘤，其中原發性的良性腫瘤於不會無限制的增殖且不會侵略或轉移。
    抗有絲分裂劑會干涉微管/微管素的動力學且會影響染色體、核膜、有絲分裂紡錘體等特有標記的表現情形，抗有絲分裂劑會導致細胞週期停滯於G2/M期。多種抗有絲分裂劑已有相當地臨床成就。例如，長春花生物鹼，如長春新鹼(敏克瘤注射液)及長春花鹼(敏畢瘤凍晶注射劑)，已用於治療造血系統及非微小型細胞肺癌。另一實例，紫杉醇，如太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇，已成功用於治療乳房及非微小型細胞肺癌。儘管這些成效與技術仍持續進步，現有的抗有絲分裂劑基於一些原因仍是不足的。例如，太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇的使用可能造成神經的毒性(neurotoxicity)的副作用。另外，長春花生物鹼類和紫杉醇兩者可能會誘使腫瘤細胞成為抗藥性的癌細胞。
    基於以上理由，異常細胞增生的治療上仍需要新穎藥物的開發，發展有效的抗有絲分裂劑，包含良好的治療指數、低毒性、高生物利用性、容易合成及無抗藥性。
    本發明之具體實施利係關於一帶有如式(I)所示結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其藉由結合於秋水仙鹼結合位置來抑制微管蛋白聚合，並可用於治療腫瘤及細胞分裂等疾病，例如：治療癌症、痛風及其他與細胞不正常增生之疾病。
    R 2-Y-Z-Q-A-R 1
    式(I)
    其中A係一直接鍵結或一取代基選自由(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、O、S、N-Ra及哌嗪所構成之群組；Q係一取代基選自由(C6-19)芳基及雜芳基所構成之群組，其中該芳基及雜芳基係個別的取代基選自Ra及Rb之一或多個的取代基；Z係一直接鍵結或一取代基選自由(C6-19)芳基、雜芳基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、CON Ra、S(O)nNRa、RaNCON Ra、RaNS(O)nNRa、RaNC(S)NRa、C(S)NRa、NRa、哌嗪、O及S所構成之群組；Y係一直接鍵結或一取代基選自由(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基,O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、RaN-(C1-4)烷基及(C2-6)烯基所構成之群組；R1及R2係一取代基，其個別獨立地選自由鹵素、(C6-19)芳基、雜芳基、(C2-12)雜環烷基、(C3-12)環烷基、(C1-6)烷基-(C6-19)芳基、(C1-6)烷基-雜芳基、(C1-6)環烷基-(C6-19)芳基、(C1-6)環烷基-雜芳基及(C1-6)烷基-(C2-12)雜環烷基所構成之群組，其中該雜芳基、(C6-19)芳基、(C2-12)雜環烷基及(C3-12)環烷基係獨立地選自Ra及Rb之一或多個取代基所取代；Ra及Rb係一取代基，其個別獨立地選自由氫、鹵素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、O-(C1-6)烷基、S-(C1-6)烷基、芳基、雜芳基、N(Rc)(Rd)、CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)所構成之群組，或Ra及Rb可由碳、氮或硫原子結合一起形成一環狀結構選自由環烷基及雜環烷基所構成之群組；Rc及Rd係一取代基，其個別獨立地選自由氫鹵素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C6-19)芳基、雜芳基及(C3-12)環烷基所構成之群組，或Rc及Rd可由碳、氮或硫原子結合一起形成一5至7員環；及n係0、1或2。
    依照本發明之一些實施例，在式(I)化合物中該Z基係-CO-NRe-及該化合物帶有一如式(Ia)所示結構，或其醫藥上可接受之鹽類，
    其中該R2、Y、Re、Q、A及R1係同式(I)化合物之定義。依照本發明之一些實施例，在式(I)化合物中該Z基係-CO-NH-及該化合物帶有一如式(Ib)所示結構，或其醫藥上可接受之鹽類，
    其中該A係一取代基選自由C0-4烷基、C2-4烯基、O、S及NH所構成之群組；該Q係一雜芳基；該Y係未取代或係一選自由C1-4烷基及C2-4烯基所構成之群組；該R1及R2係一個別取代基，獨立地選由芳基及雜芳基所構成之群組，其中該芳基及雜芳基係獨立地選自Rf及Rg之一或多個的取代基，其中該Rf及Rg係一選自由氫、鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、芳基、雜芳基、N(Rc)(Rd)、CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)所構成之群組，或Rf及Rg可由碳、氮或硫原子結合一起形成一環狀結構選自由環烷基及雜環烷基所構成之群組。
    依照本發明之一些實施例，在式(I)化合物中該Z基係-CO-NH-及該化合物帶有一如式(Ic)所示結構，或其醫藥上可接受之鹽類，
    其中該A係選自由CH2、烯基、O、S及NH所構成之群組；該Q係一吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、吡咯、咪唑、噁唑或比唑；該Y係一直接鍵結或一取代基選自由C1-2烷基及烯基所構成之群組；R1及R2係一個別取代基，獨立地選由苯基，呋喃，噻吩，吡咯，噻唑，咪唑，噁二唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、嗒井、吡嗪、吲哚及萘所構成之群組，其中各個取代基係選自Rf及Rg之一或多個的取代基，其中該Rf及Rg係個別獨立地選自由氫、鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、芳基、雜芳基、N(Rc)(Rd)CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)所構成之群組，或Rf及Rg可由碳、氮或硫原子結合一起形成一環狀結構選自由環烷基及雜環烷基所構成之群組。
    依照本發明之一些實施例，在式(I)化合物中該Y基係-CH2-CH2-及該Z係-CO-NH-及該化合物帶有一如式(Id)所示結構，或其醫藥上可接受之鹽類，
    其中該A係一直接鍵結或係選自由CH2、O及S所構成之群組；該Q係一吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑或噁唑；R1及R2係一個別取代基，獨立地選由苯基、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吲哚及萘所構成之群組；其中各個取代基係選擇性的選自Rf及Rg之一或多個的取代基，其中該Rf及Rg係個別獨立地選自由氫、鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、芳基、雜芳基、N(Rc)(Rd)CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)所構成之群組，或Rf及Rg可由碳、氮或硫原子結合一起形成一環狀結構選自由環烷基及雜環烷基所構成之群組。
    依照本發明之一些實施例，在式(I)化合物中該Y基係-CH2-CH2-及該Z係-CO-NH-及該化合物帶有一如式(Ie)所示結構，或其醫藥上可接受之鹽類，
    其中該A係一直接鍵結或係選自由CH2、O及S所構成之群組；該Q係一吡啶、嘧啶或噻唑；R1及R2係一個別取代基，獨立地選由苯基、呋喃、噻吩及吡啶所構成之群組；其中各個取代基係選自Rf及Rg之一或多個的取代基，其中各個取代基係選自Rf及Rg之一或多個的取代基，其中該Rf及Rg係個別獨立地選自由氫、鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、芳基、雜芳基、N(Rc)(Rd)CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)所構成之群組，或Rf及Rg可由碳、氮或硫原子結合一起形成一環狀結構選自由環烷基及雜環烷基所構成之群組。
    依照本發明之一些實施例，在上述化合物中該A不是CH2。反之，A係氧或硫。
    本發明之一些實施例係關於一醫藥組合物，可抑制微管蛋白聚合反應、可用於治療癌症、抑制血管的微血管生成或用來阻斷血管，該組合物包含任何上述之化合物。
    本發明之一些實施例係關於一抑制微管蛋白聚合反應之方法，可用來治療癌症或抑制抑制血管的微血管生成，或用來阻斷血管，藉由使用上述之醫藥組合物。
    本發明提供式(I)結構之微管蛋白抑制劑化合物：
    R 2-Y-Z-Q-A-R 1
    式(I)
    或其醫藥上可接受之鹽類，其中A係未取代(直接鍵結)或一取代基選自由(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、O、S、N-Ra及哌嗪所構成之群組；Q係一取代基選自由(C6-19)芳基及雜芳基所構成之群組，其中該芳基及雜芳基係個別的選擇性的取代基選自Ra及Rb之一或多個的取代基；Z係未取代(直接鍵結)或一取代基選自由(C6-19)芳基、雜芳基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、CONRa、S(O)nNRa、RaNCONRa、RaNS(O)nNRa、RaNC(S)NRa、C(S)NRa、NRa、哌嗪、O及S所構成之群組；Y係未取代(直接鍵結)或一取代基選自由(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基,O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、RaN-(C1-4)烷基及(C2-6)烯基所構成之群組；R1及R2係一取代基，其個別獨立地選自由鹵素、(C6-19)芳基、雜芳基、(C2-12)雜環烷基、(C3-12)環烷基、(C1-6)烷基-(C6-19)芳基、(C1-6)烷基-雜芳基、(C1-6)環烷基-(C6-19)芳基、(C1-6)環烷基-雜芳基及(C1-6)烷基-(C2-12)雜環烷基所構成之群組，其中該雜芳基、(C6-19)芳基、(C2-12)雜環烷基及(C3-12)環烷基係獨立地選擇性的選自Ra及Rb之一或多個的取代基；Ra及Rb係一取代基，其個別獨立地選自由氫、鹵素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、O-(C1-6)烷基、S-(C1-6)烷基、芳基、雜芳基、N(Rc)(Rd)、CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)所構成之群組，或Ra及Rb可由碳、氮或硫原子結合一起形成一環結構選自由環烷基及雜環烷基所構成之群組；Rc及Rd係一取代基，其個別獨立地選自由氫鹵素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C6-19)芳基、雜芳基及(C3-12)環烷基所構成之群組，或Rc及Rd可由碳、氮或硫原子結合一起形成一5至7員環；及n係0、1或2。
    本發明之一些實施例係關於化合物帶有如式(I)所示結構，其中A係未取代(直接鍵結)或選自由(C1-6)烷基、(C2-4)烯基、O、S、N-Re所構成之群組。更依照本發明之實施例，A係O、S或N-Re。
    本發明之一些實施例係關於化合物帶有如式(I)所示結構，其中Q係雜芳基，其中該雜芳基係獨立地選擇性的選自Ra及Rb之一或多個的取代基。
    本發明之一些實施例係關於化合物帶有如式(I)所示結構，其中Z係未取代(直接鍵結)或選自由(C1-4)烷基、CONRe、O、S、及N-Re所構成之群組。
    本發明之一些實施例係關於化合物帶有如式(I)所示結構，其中Y係未取代(直接鍵結)或選自由(C1-4)烷基及(C2-4)烯基所構成之群組。
    本發明之一些實施例係關於化合物帶有如式(I)所示結構，其中R1及R2係個別獨立地選自由鹵素、芳基、雜芳基、雜環烷基及環烷基所構成之群組，其中該芳基、雜芳基、環烷基、(C1-2)烷基-(C6-19)芳基、(C1-2)烷基-雜芳基及雜環烷基係獨立地選擇性的選自Ra及Rb之一或多個取代基。
    Re係選自由氫、(C1-2)烷基及(C2-4)烯基所構成之群組。
    本發明之一些實施例係關於式(Ia)化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽類，其中該R2、Y、Re、Q、A及R1係同式(I)之定義。
    本發明之一些實施例係關於式(Ib)化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽類，其中A係未取代(直接鍵結)或一取代基選自由(C0-4)烷基、(C2-4)烯基、O、S及NH所構成之群組；Q係雜芳基；Y係一直接鍵結或一取代基選自由(C1-4)烷基及(C2-4)烯基所構成之群組；R1及R2係個別獨立地選自由芳基及雜芳基所構成之群組，其中該芳基及雜芳基係獨立地選擇性的選自Rf及Rg之一或多個的取代基；其中該Rf及Rg係個別獨立地選自由氫、鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、芳基、雜芳基、N(Rc)(Rd)、CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc_CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)所構成之群組，或Rf及Rg可由碳、氮或硫原子結合一起形成一環狀結構選自由環烷基及雜環烷基所構成之群組；Rc及Rd係個別獨立地選自由氫、鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C6-19)芳基、雜芳基、(C3-12)環烷基所構成之群組，Rc及Rd，或可由碳、氮或硫原子結合一起形成一5至7員環；及n係0、1或2。
    仍在本發明之一些實施例係關於式(Ic)化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽類，其中A係未取代(直接鍵結)或一取代基選自由CH2、烯基、O、S及NH所構成之群組；Q係吡啶、嘧啶吡嗪基、噻唑、吡咯、咪唑、噁唑及比唑；Y係未取代(直接鍵結)或或一取代基選自由(C1-2)烷基及烯基所構成之群組；R1及R2係個別獨立地選自由苯基、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、噁二唑、賽二坐、吡啶、嘧啶、嗒井、吡嗪基、吲哚及萘所構成之群組，其中各個取代基係個別獨立地選自Rf及Rg之一或多個取代基，其中Rf及Rg係同上述定義。
    尚在本發明之一些實施例係關於式(Id)化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽類，其中A係未取代(直接鍵結)或自由CH2、O及S所構成之群組；該Q係一吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑或噁唑；R1及R2係一個別取代基，獨立地選由苯基、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吲哚及萘所構成之群組；其中各個取代基係選自Rf及Rg之一或多個的取代基，其中該Rf及Rg係同上述定義。
    本發明之一些實施例係關於式(Ie)化合物：
    或其醫藥上可接受之鹽類，其中該A係一直接鍵結或係選自由CH2、O及S所構成之群組；該Q係一吡啶、嘧啶及噻唑；R1及R2係一個別取代基，獨立地選由苯基、呋喃、噻吩及吡啶所構成之群組；其中各個取代基可選擇性的選自Rf及Rg之一或多個取代基，其中各個取代基可選擇性的選自Rf及Rg之一或多個的取代基，其中該Rf及Rg係同上述定義。
    本發明之一些實施例係關於上述化合物，其中A不是CH2。反之，A係氧或硫。
    用語「縮醛」意指一官能基或一分子包含一CH與兩個-OR基鍵結之取代基。一「環縮醛」在此意指一環型或一環狀結構包含一縮醛基。
    用語「縮酮」意指一官能基或一分子包含一碳與兩個-OR基鍵結之取代基。一「環縮酮」在此意指一環型或一環狀結構包含一縮酮基。
    用語「烷基」意指不帶有雙鍵或三鍵之碳鏈，及其可能係直鏈、分支或其組合。一「烷基」可能進一步被其含有之碳數所定義，例如C1-C3烷基、C1-C6烷基、C1-C12烷基及以此類推。舉例來說，C1-C6烷基係定義為一烷基帶有1、2、3、4、5或6個碳排列之直鏈、分支或其組合。在本發明書中，該碳數可能被標示為C1-C6或C1-6，例如：這兩個標記可能被用來作為互換。烷基的實例包含甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、第二及第四丁基、戊基、己基、庚基及其類似物。同樣地，用語C0-C4烷基包含一含有4、3、2、1或沒有碳原子的烷基。沒有碳原子的烷基係一個氫原子的取代當該烷基為末端基團。沒有碳原子的烷基係以直接鍵結的方式當該烷基為橋接的一部份。
    在本發明說明書中烷基係用於一廣義解釋包含「烷基(alkylenyl)」，例如二價烷基連接兩個其他基團。舉例二價烷基包含：-CH2-、-CH2-CH2-等。
    用語「烯基」或「烯基」意指一直鏈或分支結構或其組合，含有至少一C-C雙鍵。一烯基可能進一步被其含有之碳數所定義，例如C2-C6烯基、C2-C12烯基及以此類推。舉例來說，C2-C6烯基包含乙烯、丙烯、丁烯及其類似物。C2-C6烯基的實例包含乙烯、丙烯、1-甲基乙烯、丁烯及其類似物。同樣地，烯基可能係用於一廣義解釋包含二價烯基，其連接兩個基團。
    用語「炔基」意指一直鏈或分支結構或其組合，含有至少一C-C三鍵。一炔基可能進一步被其含有之碳數所定義，例如C2-C6炔基、C2-C12炔基及以此類推。舉例來說，C2-C6炔基係定義為一烷基帶有2、3、4、5或6個碳排列之直鏈、分支或其組合。因此，C2-C6炔基包含2-己炔、2-戊炔或其類似物。
    用語「烷氧基」意指一直鏈或分支結構或其組合，含有一同上述定義之烷基包含一氧原子。用語「烷氧基」也包括烷基醚，其中該烷基係同上述定義，及醚意指一氧原子相鄰兩個烷基。舉例來說，合適的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、甲氧基甲烷(亦參照二甲基醚)及甲氧基乙烷(亦參照乙基甲基醚)。
    用語「胺」除非特別地指定，包含一級、二級及三級胺。一胺如此處定義可能包含一或多個烷基、烯基、炔基或芳基。
    用語「芳基」除非特別地指定，係一指任一穩定的單環或融合多個個別大於7個碳的碳環，例如(C6-12)芳基、(C6-19)芳基或其類似物。芳基的實例包含苯基、萘基以及甲苯基。
    用語「芳氧基」意指一芳基同上述定義包含連接通過一氧原子。除非特別地指定，一芳氧基包含一多環系統以及一單環系統，例如，舉例來說苯基或萘基，包含通過一氧原子位於連接位置。
    用語「環烷基」意指一碳環包含非六個原子，及包含一、二或三環結構碳環，以及融合環系。該融合環系可包括一個部分或全部非飽和的環例如苯環去形成融合環系例如苯融合碳環。環烷基包含該融合環系如螺旋融合環系。一環烷基可能進一步被其含有之碳數所定義，例如(C3-6)環烷基、(C3-12)環烷基、(C3-19)環烷基及以此類推。舉例來說環烷基包含環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、十氫萘基、金剛烷、二氫茚基、茚基、茀基、1,2,3,4-四氫萘基及其類似物。
    同樣地，用語「環烯基」意指一碳環包含非六個原子，及至少一非芳香族之C-C雙鍵。環烯基可能包含一、二級三環部分結構碳環，以及苯融合環烯基。一環烯基可能進一步被其含有之碳數所定義，例如(C3-6)環烯基、(C3-12)環烯基、(C3-19)環烯基及以此類推。舉例來說環烯基包括環己基、茚基及其類似物。
    用語「環烷氧基」除非特別地指定，包含一環烷基同上述定義包含一氧原子。
    用語「雜原子」除非特別地指定，包含一或多個氧、硫、氮原子及一其之組合。舉例來說，雜環烷基(或雜環基)及雜芳基包括環系統包含一或多個氧、硫及/或氮原子在環內。該雜原子在該環系中取代了碳原子。
    用語「雜環烷基」意指一環氧基如上述定義在一或多個環碳被雜原子，例如O、S及/或N取代。舉例來說，雜環烷基包括氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎福林基、四氫喃基、咪唑咻基、環縮醛、環縮酮、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮及硫嗎福林基。同此處用語雜環烷基包含橋接的雜環烷基含有兩個或多個雜環烷基經由鄰近或非鄰近的原子連接。
    本文使用之用語「雜芳基」除非另外註明，係意指異單環或多環之環系統包含至少一個芳香環及從1到4個雜原子其係選自由N、O及S所構成之群組，其中該氮及硫雜原子可能視情況被氧化，及該氮雜原子可能隨意地被季銨化。舉例來說一雜芳基可能包含一穩定的5至7員環或一穩定的9至10員融合雙環雜環之環系，其包含一芳香環。該雜芳基可能進一步被其含有之碳數所定義，例如(C3-19)雜芳基意指一雜芳基帶有從3到19個碳，加上該雜原子。一些多環之環系統可能被使之飽和、部分飽和或不飽和。一雜芳基包括任一雙環或多環其雜環係融合至一芳香環(例如一苯環)。該雜環可能被任一雜原子或碳原子連接而產生一穩定的結構。舉例來說該雜芳基包括但不限於吡啶、嘧啶、吡嗪基、噻吩、噁唑、噻唑、三唑、硫二氮呃基、噁二唑、吡咯、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-硫二氮呃基、1,3,4-硫二氮呃基及1,2,4-三唑。
    還有一些實施例該雜芳基包括奎林基、嘧啶基、異奎林基、嗒井基、奎喏林基、呋喃基、苯并呋喃基、雙苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻二唑基及四唑基。
    用語「雜芳氧基」除非特別地指定，係指一同上述定義的雜芳基藉由結合位置上的氧原子進行連結。
    上述環系統，例如環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基可能進一步與一非環形偶族，例如一烷基、烯基或炔基進行結合。在一部分例子中，該環及非環之部分可能被帶有所標註碳原子數目的分子分開，例如，(C3-19)雜芳基(C1-6)烷基定義為一雜芳基環帶有3-19個碳原子連接一烷基帶有1-6碳原子。
    以(C3-19)雜芳基(C1-6)烷基為例包括呋喃甲基、呋喃乙基、噻吩甲基、噻吩乙基、吡唑甲基、噁唑甲基、噁唑乙基、異噁唑甲基、噻唑甲基、噻唑乙基、咪唑甲基、咪唑乙基、苯井咪唑甲基、噁二唑甲基、噁二唑乙基、噻二唑甲基、噻二唑乙基、三唑甲基、三唑乙基、四唑甲基、四唑乙基、砒啶甲基、砒啶乙基、嗒嗪甲基、嘧啶甲基、吡嗪甲基、奎林甲基、異奎林甲基及奎喏林甲基。
    除非另外聲明，用語「胺甲醯基」係用來包括-NHC(O)O(C1-4)烷基及-OC(O)NH(C1-4)烷基。
    用語「鹵素」或「鹵化物」包括氟、氯、溴及碘原子。
    用語「選擇性的取代」係指包括取代及未取代。因此，舉例來說，選擇性地取代為一芳基可表示一五氟苯基或一苯環。再者，該取代基的任一部分可被進一步取代。舉例來說，一個取代的芳(C1-6)烷基可能包括在芳基上有一或多個取代及/或在烷基上有一或多個取代。
    用語雜芳基或雜環烷基之「氧化物」係同用於一般習知的化學解釋及包括，例如，氮原子之氮氧化物或硫原子之硫氧化物。
    當一取代基係「未取代」，是表示該取代基係以「直接鍵結」的方式連結兩個相鄰的基團。
    本文中常見的敘述一或多個雙鍵可能引起順/反異構物以及其他結構上的異構物。本發明包括所有該可能的異構物以及該異構物之混合物。
    除非另外聲明或以一聯結的標誌指定(-或=)，該所述基團之連接點將表示於基團的最右方。例如一苯烷基係透過該烷基連接該主結構。
    本文中常見的敘述可包含一或多個不對稱中心及可能因此引起非對映立體異構物及光學異構物以及它們的消旋混合物，及其醫藥上可接受之鹽類。上述式(I)在某些中心位置並未顯示出一定義完整的立體結構描述。本發明包括式(I)化合物之所有立體異構物及其醫藥上可接受之鹽類。此外，立體異構物之混合物以及個別分離的立體異構物亦包含於本發明中。在製備該化合物之合成步驟中，利用所屬技藝中之通常技術者習知之消旋作用或差向異構作用即可產生該立體異構物之混合物。
    本發明之化合物可應用於多種醫藥上可接受之鹽類形式。該用語「醫藥上可接受之鹽類」係指藥物化學常見的鹽類形式，例如那些大體上無毒性及提供所述藥物動力學之特性、適口性、吸收、分布、代謝或排泄者。其他因素，本質上較可實施，例如製備的原料藥其原料成本、結晶化作用之緩解、產量、穩定性、吸水性及流動性亦是選擇上的重要因素。常見的醫藥組合物可能被從有效成分混合醫藥上可接受之載體所製成。
    該醫藥上可接受之鹽類可能被從醫藥上可接受之無毒之鹼或酸所製成，當本發明之化合物係酸，其相對之鹽類可從醫藥上可接受之常見無毒的鹼製備，包括無機鹼及有機鹼。鹽類係指從該無機鹼包括鋁、氨、鈣、銅(二價銅及一價銅)、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似鹽類。鹽類係指從醫藥上可接受之有機無毒鹼包括一級、二級及三級氨鹽類，以及環胺及取代的胺如自然發生及合成取代之胺。其他醫藥上可接受之有機無毒鹼從鹽類可從包括如L-精胺酸、芐菜鹼、咖啡因、膽鹼、氮，氮’-苯甲乙烯二胺、二乙基胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙烯二胺、氮-乙基嗎福林、氮-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、海巴青霉素、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎福林、哌嗪、派啶、多胺樹脂、普羅卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇及其類似物。
    當本發明之化合物係鹼，其相對的鹽可從醫藥上可接受之常見無毒的酸製備，包括無機酸及有機酸。該酸包括如乙酸、苯磺酸、苯酸、2-莰酮磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲基磺酸、半乳糖二酸、硝酸、亞甲基雙羥萘酸、泛酸、磷酸、乙二甲酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其類似物。
    醫藥上可接受的鹽類包括但不限於礦物或有機酸鹽，鹼基例如氨可成有機酸鹽；酸基例如羧酸可形成鹼或有機鹽；和其類似物。醫藥上可接受之鹽類包括傳統的無毒鹽類或前驅物形成的四級銨鹽。例如：傳統的無毒鹽類包括來自無機酸的衍生物，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸和其相似物；該鹽類來自有機酸如醋酸、丙酸、丁二酸、羥基硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、亞甲基雙羥萘酸、丁烯二酸、羥基丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥基乙磺酸及其相似物。
    本發明之醫藥上可接受之鹽類可利用常見的化學方法加以合成。一般來說，該鹽類係從自由鹼或酸與化學當量或過量之期望形成鹽類的無機或有機酸或鹼於一合適的溶劑或組合溶劑製備而成。
    本文中本發明亦包含一種醫藥組合物，其包括式(I)所示之化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，並包含醫藥上可接受之載體。
    可仿效之製備本發明化合物的方法係描述於反應式I。該常見之R1、R2、Ra、Y、A及Q編號方式係同式(I)提供之化合物及X代表鹵素。
    參考反應式I的合成步驟，其中該碳酸衍生物I-1係商品化的化合物或可以參照文獻上方法製備取得。許多胺雜芳溴化物I-2係商品化的化合物，例如2-胺基-5-溴-噻唑、2-胺基-5-溴-吡啶、2-胺基-5-溴-嘧啶、2-胺基-5-溴-3-甲基-吡啶。其他胺基雜芳鹵化物可利用該領域技術常見之方法製備。結合I-1及I-2化合物的步驟，通常會需要加入溶劑，例如二氯甲烷，藉由結合試劑，例如DCC或EDC，在含有HOBt的情狀下進行。除此之外，該結合亦可被酸性氯活化，其可能使用I-1化合物及乙二醯氯，及I-2化合物在一適當溶劑例如吡啶製備而成。分離非預期的副產物及純化中間產物可以矽膠填充的管柱層析進行，使用管柱色層分析(W.C. Still,M. Kahn and A. Mitra J. Org. Chem. 1978,43,2923)及MPLC。I-3化合物可經由類似其他相關領域技術之適當化學反應轉換成I-4化合物，例如但不限於使用鈴木偶合反應(Suzuki reaction)、根岸偶聯反應(Nigishi reaction)、施蒂勒反應(Stille reaction)、赫克反應(Heck reaction)、Buchwald-Hartwig反應及烏爾曼反應(Ullmann reaction)來產生最終抑制劑。
    反應式I
    許多胺基雜芳鹵化物例如化合物II-5係商品化的化合物或可參照該領域常見之技術方法合成(例如English et al. J. Am. Chem. Soc.,1946,68,pp. 453 and 457)。化合物II-5及A-R1之間之反應可使用習知方法完成，例如於鹼性環境進行取代反應或鉑調控之偶合反應來製備化合物II-6。該化合物II-6之胺基可進一步與異氰酸酯反應產生尿素衍生物II-7或與氯甲酸在三乙烯胺或吡啶存在環境之下反應產生氨基甲酸酯衍生物II-7。當氨衍生物II-7係期望產物，該中間產物胺化合物II-6可利用標準生肽鍵結轉換成目標化合物II-7(反應式2)
    反應式2
    本發明之其他可方向及優點將可從下述實施例、說明書及附加專利範圍中明顯見之。
    式(I)化合物之代表性實施例係同下表1所列。










    下述實例僅係舉例說明本發明，並非用以限定本發明之架構。
    除非進一步的闡述，在500 MHz可獲得氫核磁共振光譜(1H NMR)之數據。於下列測試中，當IC50值小於10 μM時，證實本發明之化合物具有功效。此外，除非進一步的闡述，本文所使用之縮寫如下文所示：
    Bu　丁基
    Bn　苯甲基
    BOC　第三丁氧羰基
    BOP　苯并三唑-1-基氧基三/二甲胺基-六氟磷酸鏻
    DCC　二環己基碳醯亞胺
    DMF　二甲基甲醯胺
    DMAP 4　二甲胺基吡啶
    EDC　1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽
    EtOAc　乙酸乙酯
    Eq.　當量數
    HOBt　羥基苯并三唑
    LAH　氫化鋁鋰
    MeOH　甲醇
    MHz　兆赫
    MS(ES)　質譜儀(電噴灑)
    NMP N　甲基吡咯烷酮
    Ph　苯基
    Pr　丙基
    TEA　三乙胺
    THF　四氫呋喃
    TLC　薄層色層分析
    Tetrakis　四(三苯基磷)鈀 實施例1N-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-苯基-丙醯胺(9)
    將3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸(9a，1.80克，10.0 mmol)溶於甲苯(25.0 mL)中，並置於乾冰-丙酮浴中，於氮氣下放置5-10分鐘使其冷卻至-78℃。透過注射器緩慢加入二乙丁基鋁(DIBAL-H，11.0 mmol)及在-78℃攪拌2小時。然後，該反應混合物隨著強力的攪拌快速注入至一含水的氯化銨溶液。該溶液利用乙醚被萃取兩次及該有機層利用鹽水(brine)清洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。該殘餘物以矽膠(silica gel)填充的管柱層析進行純化，製備3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯醛(9b，1.16克，7.07 mmol)，產率為70.7%，產物為黃色油脂狀。
    將3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯醛(9b，1.00克,6.10 mmol)溶於乙腈(10.0 mL)中，再將此溶液加入三溴-四丁基胺(TBABr3，1.00 g，6.10 mmol)。該反應混合物在室溫攪拌30分鐘，然後以水冷卻。該溶液在減壓下濃縮，及使用乙酸乙酯萃取。該有機層使用鹽水清洗，以MgSO4乾燥，及在減壓下濃縮以獲得2-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯醛(9c)，其產物可直接用於下個步驟，不需要進一步純化。
    將含有2-溴-3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯醛(9c)和硫脲(0.84克,11.0 mmol)的95%乙醇(20.0 mL)混合物置於迴流裝置加熱60分鐘。在減壓下，濃縮該溶液且該殘餘物以乙酸乙酯回溶。利用飽和含水的碳酸氫鈉(NaHCO3)清洗該溶液，以硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮。該殘餘物以矽膠填充的管柱層析進行純化，以產生5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基胺(9d，1.01克，4.54 mmol)，產率為75.2%，產物為黃色固體。
    於二甲基甲醯胺(DMF，15.0 mL)中，加入5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基胺(9d，1.0克，4.54 mmol)、3-吡啶-3-基-丙酸(3-pyridin-3-yl-propionic acid，0.92克，5.45 mmol)、EDCA(1.74克，9.08 mmol)、羥基苯并三唑(HOBt，1.23克，9.08 mmol)及三乙基胺(NEt3，1.38克，13.6 mmol)，攪拌該混合物16小時。該反應混合物以水冷卻及使用乙酸乙酯萃取。該有機層以飽和含水的碳酸氫鈉清洗，以硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮。該殘餘物以矽膠填充的管柱層析進行純化，製備氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-苯基-丙醯胺(9，1.05克)，產率為66%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 7.27(d,2 H),7.3-7.15(m,6 H),6.86(d,2 H),3.98(s,2 H),3.72(s,3 H),2.87(m,2 H),2.64(m,2 H)。 實施例2表1中合成化合物編號1-63
    列表於表1的化合物1-63以類似實施例1的方法被合成。表2提供它們理論的質量數據與電噴灑質譜法(ESI-MS)得到的質量數據。
    實施例3氮-[5-(4-甲氧基-苯磺醯基)-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基-丙醯胺(70)
    二甲基甲醯胺(DMF，100 mL)溶液中含有5-溴-噻唑-2-基胺(70a，10.0克，38.5 mmol)、4-甲氧基-苯硫酚(4.70 mL，38.5 mmol)及碳酸鉀(K2CO3，21.0克，151 mmol)，將該溶液於80℃加熱1.0小時，並進一步在室溫中攪拌16小時。該反應混合物以水冷卻及使用乙酸乙酯萃取。該有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮。該殘餘物以矽膠填充的管柱層析進行純化，以製備5-(4-甲氧基-苯磺醯基)-噻唑-2-基胺(70b，6.70克)。
    二甲基甲醯胺(150 mL)溶液中含有5-(4-甲氧基-苯磺醯基)-噻唑-2-基胺(5-(4-methoxy-phenylsulfanyl)-thiazol-2-ylamine，70b，3.0克，12.6 mmol)、3-吡啶-3-基-丙酸(3-pyridin-3-yl-propionic acid，2.30克，15.1 mmol)、三乙基胺(NEt3，6.10 mL，44.1 mmol)、(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，4.80克，25.2 mmol)及羥基苯并三唑(HOBt，3.40克，25.2 mmol)，將該溶液於室溫中攪拌18小時。該反應混合物以水冷卻及使用乙酸乙酯萃取。該有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥及在減壓下濃縮以製備氮-[5-(4-甲氧基-苯磺醯基)-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基-丙醯胺(70,3.50克)。產率為75%：1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 8.45(d,1H),8.39(m,1H),7.64(m,2H),7.29(m,3H),6.92(t,2H),3.73(t,3H),2.90(t,2H),2.77(t,2H)。 實施例4表1中合成化合物編號64-87
    表1中的化合物64-87係以類似實施例3中的方法被合成。表3中提供它們的理論的質量數據與電噴灑質譜法(ESI-MS)得到的質量數據。
    實施例5 氮-[5-(4-甲氧基-苯磺醯基)-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基-丙醯胺(70 ‧HCl)之鹽酸鹽
    將氮-[5-(4-甲氧基-苯磺醯基)-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基-丙醯胺(70，1.00克)溶於乙酸乙酯中，以鹽酸(氣態)沸騰，緩慢地產生白色固體。該沉澱物以過濾方式收集，並以溶劑清洗及在真空下產生氮-[5-(4-甲氧基-苯磺醯基)-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基-丙醯胺之鹽酸鹽(70 ‧ HCl)：1H NMR(500 MHz,DMSO) δ8.87(s,1H),8.80(d,1H),8.51(d,1H),8.01(m,1H),7.67(s,1H),7.27(d,2H),6.92(d,2H),3.73(s,3H),3.12(t,2H),2.90(t,2H)。 實施例6氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-[1,3,4]硫二氮呃-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺(88)
    2-(4-甲氧苯基)乙醯氯(88a，3.05克，16.5 mmol)和胺基硫尿(1.37克，15.0 mmol)之一混合物被加熱至60℃，3.0小時。該反應混合物接著被冷卻至室溫，以水冷卻及使用乙酸乙酯萃取。該有機層以鹽水及50%氫氧化鈉(溶液)清洗，以硫酸鎂(固態)乾燥，及在減壓下產生5-(4-甲氧苯甲基)-1,3,4-硫二氮呃-2-胺(88b)。
    在含有5-(4-甲氧苯甲基)-1,3,4-硫二氮呃-2-胺(88b,221 mg,1.0 mmol)與三乙基胺(0.38 mL)的1,4-二氧陸圜(8.0 mL)溶液中緩慢加入3-(5-甲呋喃-2-基)丙醯氯及進一步於室溫攪拌16.0小時。該反應混合物接著以水冷卻及以乙酸乙酯萃取。該有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂(固態)乾燥，及在減壓下產生氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-[1,3,4]硫二氮呃-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺(88)：1H NMR(500 MHz,DMSO) δ7.24(d,2H),δ6.89(d,2H),δ5.90(d,2H),δ4.24(s,2H),δ3.72(s,3H),δ2.83(d,3H),δ2.71(d,2H),δ2.17(s,3H). ESI-MS: 358.0(M+H)+。
    化合物89以類似上述之方法合成，及其電噴灑質譜(ESI-MS)分析為352.0(M-H)+。 實施例7氮-(1-甲基-5-苯基-1氫-咪唑-2-基)-3-苯基-丙醯胺(90)
    於0℃中將40%甲胺(溶液)(7.5 mL)加至含有2-氯嘧啶(90a，2.0克，17.5 mmol)之四氫呋喃(25 mL)溶液中。在50℃攪拌該反應混合物1.0小時並接著注入至飽和的碳酸氫鈉(溶液)並以乙酸乙酯萃取。該有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂(固態)乾燥及在減壓下濃縮以產生氨-甲嘧啶-2-胺(90b)。
    於一微波玻璃瓶中，將含有氨-甲嘧啶-2-胺(90b，290毫克，2.7 mmol)之乙晴(5 mL)溶液加入2-溴-1-苯乙酮(714毫克，3.6 mmol)。將該玻璃瓶密封並於微波反應器中加熱至130℃，20分鐘。反應後冷卻至室溫。該反應混合物加入聯胺(0.65 mL，13.3 mmol)，並接著在微波反應器加熱100℃，5.0分鐘。該溶液被倒入至水中及過濾該沉澱物以產生1-甲基-5-苯基-1氫-咪唑-2-基胺(90c)。
    於含有1-甲基-5-苯基-1氫-咪唑-2-胺(90c,52.0 mg,0.3 mmol)的吡啶(1.0 mL)溶液中加入3-苯基-丙醯氯(60.7 mg，0.36 mmol)，該反應混合物在室溫攪拌16小時，以水冷卻並利用乙酸乙酯進行萃取。該有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂(固態)乾燥並在減壓下濃縮。該殘餘物以矽膠填充的管柱層析進行純化，以製備氮-(1-甲基-5-苯基-1氫-咪唑-2-基)-3-苯基-丙醯胺(90)：1H NMR(500 MHz,DMSO) δ: 7.16-7.48(m,10H),6.87(s,1H),3.42(s,3H),3.07(t,2H),2.92(t,2H). ESI-MS: 305.7(M+H)+。
    化合物91　以類似上述之方法合成，及其電噴灑質譜分析(ESI-MS)為309.8(M+H)+。 實施例8氮-(5-(4-(二甲胺基)苯基)-3-甲嘧啶-2-基)-3-(5-甲呋喃-2-基)丙醯胺(120)
    一甲苯(60 mL)溶液中含有5-溴-3-甲吡啶-2-胺(120a，1.87克，10.0 mmol)，與4-(二甲胺基)苯亞硼酸(2.48克，15.0 mmol)、四(三苯基膦)鈀(345毫克，0.30 mmol)及2 M碳酸鈉(溶液)(10 mL)處理。加熱該混合反應物以迴流18小時並冷卻至室溫。該反應混合物以水冷卻並利用乙酸乙酯進行萃取。該有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂(固態)乾燥及在減壓下濃縮。該殘餘物在矽膠上透過管柱層析法純化以產生5-(4-(二甲胺基)苯基)-3-甲吡啶-2-胺(120b)。
    在吡啶(30 mL)中的5-(4-(二甲胺基)苯基)-3-甲吡啶-2-胺(120b，2.27克，10.0 mmol)之一溶液被加入3-(5-甲呋喃-2-基)丙醯氯(1.90克，11.0 mmol)並接著在室溫攪拌16小時。該反應混合物以水冷卻及利用乙酸乙酯萃取。該有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂(固態)乾燥及在減壓下濃縮。該殘餘物以矽膠填充的管柱層析進行純化，以製備氮-(5-(4-(二甲胺基)苯基)-3-甲嘧啶-2-基)-3-(5-甲呋喃-2-基)丙醯胺(120)：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):δ: 9.99(s,1H),8.46(s,1H),7.84(s,1H),7.55(m,2H),6.81(m,2H),5.98(s,1H),5.94(s,1H),2.94(s,6H),2.87(t,2H),2.65(t,2H),2.21(s,3H),2.16(s,3 H)。 實施例9表1合成化合物編號99-122
    表1中的化合物編號92-122係以類似實施例8所述之方法合成。表4提供它們的理論的質量數據與電噴灑質譜法(ESI-MS)得到的質量數據。
    實施例10氮-(5-(4-(二甲胺基)苯基)-3-甲嘧啶-2-基)-3-(5-甲呋喃-2-基)丙醯胺(120 ‧HCl)之鹽酸鹽
    氮-(5-(4-(二甲胺基)苯基)-3-甲嘧啶-2-基)-3-(5-甲呋喃-2-基)丙醯胺(120，1.00克)被溶於在乙酸乙酯，以鹽酸(氣態)沸騰，並緩慢產生白色固體。該沉澱物以過濾法收集，以溶劑清洗並在真空下乾燥以製備氮-(5-(4-(二甲胺基)苯基)-3-甲嘧啶-2-基)-3-(5-甲呋喃-2-基)丙醯胺之鹽酸鹽：1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): δ: 10.52(br,1H),8.53(s,1H),8.27(s,1H),7.65(m,2H),6.93(br,2H),6.00(s,1H),5.95(s,1H),2.99(s,6H),2.89(t,2H),2.79(t,2H),2.30(s,3H),2.21(s,3 H)。 實施例11氮-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺(123)
    在含有5-溴吡啶-2-胺(123a，600毫克，3.47 mmol)的吡啶(10 mL)溶液中加入3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯氯(718.3毫克，4.16 mmol)，並於室溫攪拌16小時。該反應混合物接著以水冷卻並且以乙酸乙酯萃取。該有機層以鹽水清洗，硫酸鎂(固態)乾燥及在減壓下濃縮。該殘餘物以矽膠填充的管柱層析進行純化，以製備氮-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺(123)：1H NMR(500 MHz,DMSO) δ: 10.68(s,1H),10.68(s,1H),8.42(d,1H),8.07(m,1H),5.94(s,1H),5.92(s,1H),2.85(t,2H),2.70(t,2H),2.19(s,3H). ESI-MS: 310.2(M+H)+。
    化合物124以上述類似的方法合成及其電噴灑質譜分析(ESI-MS)為325.1(M+H)+。 實施例12細胞生長抑制試驗(MTS試驗)
    MTS試驗是用以評斷癌細胞生長的抑制情狀。3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基)-2氫-四唑(MTS)在含有甲硫吩嗪(PMS)及還原酵素下會還原產生甲臢(formazan)產物，此螢光產物在吸收波長490-500 nm有最大吸光值。MTS檢測(與MTT檢測方法類似)通常用來測試細胞活性或存活率。
    簡單來說，將KB/Hela、NCI-H460、A375、Colo205、HCT-116、U937、MCF-7、MDA-MB-231、A549、H1975細胞以適當細胞濃度4,000、4,000、2,000、2,000、2,000細胞/孔置於96孔盤中。經過24小時細胞貼附後，加入待分析之化合物於每一孔盤並培養72小時。之後，注入20 μl的MTS(Promega,Madison,WI)反應試劑(包含比例20：1的MTS與PMS)於每個孔盤中，該試劑會與孔盤中存活細胞的脫氫酶(dehydrogenase)進行反應。3小時後，使用Emax精確微盤讀取機(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)測量490 nm之吸收光。
    表5是以MTS方法分析各種化合物(濃度10 μM)於KB細胞的生長抑制結果。

    針對化合物70，該化合物於其他癌細胞株的MTS分析結果(IC50)如下：Colo205細胞：68.2 nM；U937細胞：23.2 nM；A375細胞：34.6；MDA-MB-231細胞：182 nM；A549細胞：58 nM；H1975細胞：141 nM。 實施例13微管聚合試驗(Tubulin polymerization assay)
    在96孔盤形式中藉由使用微管聚合試驗套組(Cytoskeleton,Inc.,Denver,CO)進行體外微管聚合試驗，其利用豬腦微管於體外的聚合作用來測試不同化合物之濃度對於該反應之影響。在每間隔31分鐘進行1分鐘的螢光量測定。螢光量的測定是利用Packard Fusion Alpha Microplate分析儀，所用激光波長365 nm，放射光波長為440 nm。所得數據利用GraphPad Prism 5 Demo軟體進行數據分析，該結果以相對螢光單位表示。
    該微管聚合測試的抑制率(於10 μM濃度)列表於表6。
    實施例14秋水仙鹼競爭性結合測試
    利用秋水仙鹼位置競爭性試驗套組(Cytoskeleton,Inc.)、披覆有卵白素(streptavidin)的釔(yttrium)SPA微粒子(GE Healthcare,Inc.)及3H-秋水仙鹼分析法(PerkinElmer,Inc.)進行秋水仙鹼競爭性結合測試。簡言之，在200 μL測試緩衝液中，該結合混合物包含1 μL的3H標定配位子(比活性20-80 Ci/μL)及1微克生物素(醯)化的微管蛋白及88微克SPA之微粒子，待測化合物以及3H標定的配位子於加入微管蛋白之前先加入反應槽中。在37℃培養2小時後，將該SPA微粒子靜置於室溫24小時，並於微定量盤式閃爍及冷光計數分析進行閃爍計數。
    秋水仙鹼競爭性結合率(濃度10 μM)列表於表7。
    實施例15微血管新生測試
    微血管新生測試是在μ-Slide Angiogenesis中進行。於μ-Slide中的Matrigel層(BD Biosciences)上放置每孔20,000個人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)於EGM-2培養液中。先培養16小時讓微血管形成，再加入化合物70或控制組。在室溫中，使用calcein AM(Calbiochem)將細胞染色40分鐘後，並進行簡單清洗步驟。化合物加入後6小時後擷取影像結果。使用Wimasis影像分析平台(Wimasis Image Analysis Platform)的自動影像分析(Automated Image Analysis)分析微血管新生測試結果。該微血管新生分析結果顯示於圖1。 實施例16微血管生成測試
    微血管生成測試在μ-Slide Angiogenesis(ibidi GmbH)中進行，於μ-Slide中的Matrigel層(BD Biosciences)上放置每孔20,000個人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)於EGM-2培養液中，並培養22小時。先培養16小時讓微血管形成，再加入化合物70或控制組。使用calcein AM(Calbiochem)於室溫中進行細胞染色達40分鐘，並進行簡單清洗步驟。化合物加入後6小時後擷取影像結果。使用Wimasis影像分析平台(Wimasis Image Analysis Platform)的自動影像分析(Automated Image Analysis)分析微血管形成測試結果。該微血管形成分析結果顯示於圖2。 實施例17藉由流式細胞儀進行細胞週期分析(FACS)
    以化合物70處理的A375細胞，經胰蛋白作用處理後收集該細胞，以磷酸鹽緩衝溶液(PBS)清洗後並重新懸浮於70%冰乙醇中，置於-20℃下隔夜。將細胞以PBS清洗兩次，並懸浮於含有2 μg/mL RNase A及5 μg/mL碘化丙啶(propidium iodide)的PBS中，染色30分鐘。利用FACSan(Becton Dickinson)進行DNA含量分析並利用CellQuest軟體分析結果。圖3是透過流式細胞儀分析細胞週期的結果。 實施例18體內藥物動力學之研究
    體內藥物動力學研究，係藉由管餵方式給予健康雄性Sprague-Dawley大鼠20 mg/kg的化合物70及2 mg/kg的靜脈注射，且於每次給藥途徑的次數是3次。於8個時間點0、5、15、30、60、120、240、360及480分鐘收集血漿樣本。使用含有10% N-甲基咯烷酮(NMP)、50%聚乙二醇(PEG-200)的水溶液測定口服生物可用率(oral bioavailability)。藉由液相層析質譜法(LC-MS/MS)系統分析所收集的所有血液生物樣本，並且記錄個別的動物之血漿濃度及藥物動力學參數之數據及和每個群組的平均標準差(Mean±SD)。無室模式(non-compartmental)的藥物動力學參數包含系統清除率(CL)、穩定狀態的分佈容積(Vss)、消除半衰期(t1/2)及平均滯留時間(MRT)，使用WinNolin程式計算每隻大鼠從時間0推到無限的濃度-時間曲線下之面積(AUC(0-∞))，及從時間0推到最後量測濃度的濃度-時間曲線下之面積(AUC(0-t))。圖4顯示體內藥物動力學研究的結果。 實施例19體內異體移植腫瘤功效之研究
    將A375腫瘤細胞(1×106 cell/mouse)皮下注射至5週大的雄性NOD/SCID小鼠(BioLASCO,Taiwan)的右側。當腫瘤長為明顯時(植入後約10-15天)，以數位卡尺量測腫瘤體積，當腫瘤平均體積達到約100立方毫米(mm3)至150立方毫米時，以此腫瘤移植小鼠做為後續實驗。將此小鼠分為2組，1天2次持續21天將化合物70(100 mg/kg)或賦形劑對照組(10% NMP與50% PEG-200的水溶液)以口服方式餵食實驗老鼠。該測試化合物70配製於10% NMP、50% PEG-200及40%水。每兩天量測一次小鼠的體重及使用數位卡尺量測腫瘤的大小，並以5隻小鼠的腫瘤大小之平均標準差繪製圖5。 實施例20體內異體移植腫瘤功效研究
    將人類乳腺癌細胞MCF-7(1×107 cell/mouse)皮下注射入至8週大的nu/nu裸鼠(BioLASCO,Taiwan)之乳腺脂肪組織(mammary fad pat)，並於皮下埋進60天效果的雌激素藥錠(17-β-estradiol pellet)(0.72毫克；60天釋放，Innovative Research of America,FL,USA)，觀察7天後，將癌細胞重新懸浮於100 μL 50%的Matrigel溶液(BD Biosciences,MA,USA)。當腫瘤長為明顯時(植入後約10-15天)，以數位卡尺量測腫瘤體積。當腫瘤平均體積達到約100立方毫米(mm3)時，以此裸鼠做為後續實驗。每6隻小鼠為單位隨機分成3組，以1天2次持續28天灌食不同濃度的化合物70(100 mg/kg和50 mg/kg)或賦形劑對照組(5%DMSO與10%聚氧乙烯蓖麻油的水溶液)進行試驗。該測試化合物70配製於5%DMSO，10%聚氧乙烯蓖麻油及85%水。一個禮拜量測小鼠的體重2次及使用數位卡尺量測腫瘤的大小，並以5隻小鼠的腫瘤大小之平均標準差繪製圖6。 實施例21病理的評估
    組織病理切片，組織樣品被固定於10%的緩衝福馬林及包埋在石蠟，接著切片(4 μm)及利用蘇木紫及曙紅染色。肝臟、腎臟及腫瘤的病理研究以盲評的方式透過病理學家判斷。在體內的原位MCF-7異種移植的病理評估之研究顯示於圖7和圖8。
    以上所述乃是本發明之具體實施例及所運用的技術手段，然而，根據本文的揭露可衍生出各種修改，若依本發明之構想所作之等效改變，其所產生的作用，在不背離本發明之精神下均應視為在本發明之申請專利範圍內。
    圖1(A)-圖1(F)為根據本發明之一具體實施例之微血管新生試驗之結果。以(A)100 nM；(B)30 nM；(C)10 nM及(D)0 nM之化合物70處理人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)6小時；及(E)人類臍靜脈內皮細胞的微血管總長度。1、3、5與7為處理之量測；2、4、6與8是分別以濃度100 nM、30 nM、10 nM及0 nM化合物70處理6小時之數據；(F)人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)的微血管分支點數目。9、11、13與15為處理前量測；10、12、14與16是分別以濃度100 nM、30 nM、10 nM及0 nM的化合物70處理6小時之數據。
    圖2(A)-圖2(F)為根據本發明之一具體實施例之微血管形成測試之結果。以(A)100 nM；(B)30 nM；(C)10 nM及(D)0 nM之化合物70處理人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)6小時；及(E)人類臍靜脈內皮細胞的微血管總長度。1、2、3和4分別是以濃度100 nM、30 nM、10 nM及0 nM處理6小時之數據；(F)人類臍靜脈內皮細胞(HUVEC)的微血管分支點數量。5、6、7和8分別是以濃度100 nM、30 nM、10 nM及0 nM化合物70處理6小時之數據。
    圖3(A)-圖3(C)為根據本發明之一具體實施例之流式細胞儀(FACS)分析細胞週期之結果。使用不同濃度的化合物70處理A375細胞24小時的細胞週期數據圖表。(A)0 nM；(B)100 nM；(C)300 nM。
    圖4(A)-圖4(B)為根據本發明之一具體實施例之生物體內藥物動力學結果。透過不同的用法，使用化合物70處理Sprague-Dawley大鼠的血漿濃度。(A)管餵；(B)靜脈注射。
    圖5(A)-圖5(B)為根據本發明之一具體實施例之化合物70於A375黑色素瘤異體移植中的體內腫瘤生長及體重測定結果。
    圖6(A)-圖6(B)為根據本發明之一具體實施例之化合物70對於MCF-7乳腺癌之原位異體移植中的體內腫瘤生長抑制及體重測定之結果。
    圖7(A)-圖7(D)為根據本發明之一具體實施例之腫瘤及病理切片之影像。(A)使用不同濃度的化合物70治療老鼠之腫瘤。1，控制組；2，50毫克/公斤；3，100毫克/公斤。(B)-(D)，以不同濃度的化合物70治療老鼠腫瘤之病理切片。(B)控制組；(C)50毫克/公斤；(D)100毫克/公斤。
    圖8(A)-圖8(F)為根據本發明的一具體實施例中，使用不同濃度的化合物70以治療老鼠不同器官的病理切片。(A)肝臟，控制組；(B)肝臟；70，50毫克/公斤；(C)肝臟，70，100毫克/公斤；(D)腎臟，控制組；(E)腎臟，70，50毫克/公斤；(F)腎臟，70，100毫克/公斤。
    权利要求:
    Claims (15)
    [1] 一種抑制微管蛋白聚合反應的化合物，其結構如式(I)，或其醫藥上可接受之鹽類，R 2 -Y-Z-Q-A-R 1 式(I)其中A係一直接鍵結或一取代基選自由(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、O、S、N-Ra及哌嗪所構成之群組；Q係一取代基選自由(C6-19)芳基及雜芳基所構成之群組，其中該芳基及雜芳基係個別的取代選自Ra及Rb之一或多個的取代基；Z係一直接鍵結或一取代基選自由(C6-19)芳基、雜芳基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、CONRa、S(O)nNRa、RaNCONRa、RaNS(O)nNRa、RaNC(S)NRa、C(S)NRa、NRa、哌嗪、O及S所構成之群組；Z係一直接鍵結或一取代基選自由(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、RaN-(C1-4)烷基及(C2-6)烯基所構成之群組；Y係一直接鍵結或一取代基選自由(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基,O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、RaN-(C1-4)烷基及(C2-6)烯基所構成之群組；R1及R2係一取代基，其個別獨立地選自由鹵素、(C6-19)芳基、雜芳基、(C2-12)雜環烷基、(C3-12)環烷基、(C1-6)烷基-(C6-19)芳基、(C1-6)烷基-雜芳基、(C1-6)環烷基-(C6-19)芳基、(C1-6)環烷基-雜芳基及(C1-6)烷基-(C2-12)雜環烷基所構成之群組，其中該雜芳基、(C6-19)芳基、(C2-12)雜環烷基及(C3-12)環烷基係獨立地選擇性的選自Ra及Rb之一或多個取代基所取代；Ra及Rb係一取代基，其個別獨立地選自由氫、鹵素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、氧-(C1-6)烷基、S-(C1-6)烷基、芳基、雜芳基、N(Rc)(Rd)、CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)所構成之群組，或Ra及Rb可由碳、氮或硫原子結合一起形成一環狀結構選自由環烷基及雜環烷基所構成之群組；Rc及Rd係一取代基，其個別獨立地選自由氫鹵素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C6-19)芳基、雜芳基及(C3-12)環烷基所構成之群組，或Rc及Rd可由碳、氮或硫原子結合一起形成5至7員環；及n係0、1或2。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物如式(Ia)所示，或包含其醫藥上可接受之鹽類， 其中該R2、Y、Re、Q、A及R1係同式(I)化合物之定義。
    [3] 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物如式(Ib)所示，或包含其醫藥上可接受之鹽類， 其中該A係一取代基選自由C0-4烷基、C2-4烯基、O、S及NH基所構成之群組；該Q係一雜芳基；該Y係未取代或取代選自由C1-4烷基及C2-4烯基所構成之群組；該R1及R2係一個別取代基，獨立地選由芳基及雜芳基所構成之群組，其中該芳基及雜芳基係獨立地選擇性的選自Rf及Rg之一或多個的取代基，其中該Rf及Rg係一選自由氫、鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、芳基、雜芳基、N(Rc)(Rd)、CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)所構成之群組，或Rf及Rg可由碳、氮或硫原子結合一起形成一環結構選自由環烷基及雜環烷基所構成之群組。
    [4] 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中該A係O、S或NH。
    [5] 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物如式(Ic)所示，或包含其醫藥上可接受之鹽類， 其中該A係選自由CH2、烯基、O、S及NH所構成之群組；該Q係一吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑、吡咯、咪唑、噁唑或比唑；該Y係一直接鍵結或一取代基選自於C1-2烷基或烯基；R1及R2係一個別取代基，獨立地選自由苯基、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、嗒井、吡嗪、吲哚及萘所構成之群組，其中各個取代基係選自Rf及Rg之一或多個的取代基，其中該Rf及Rg係個別獨立地選自由氫、鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、芳基、雜芳基、N(Rc)(Rd)CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)所構成之群組，或Rf及Rg可由碳、氮或硫原子結合一起形成一環狀結構選自由環烷基及雜環烷基所構成之群組。
    [6] 如申請專利範圍第5項所述之化合物，其中該A係O、S或NH。
    [7] 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物如式(Id)所示，或包含其醫藥上可接受之鹽類， 其中該A係一直接鍵結或係選自由CH2、O及S所構成之群組；該Q係一吡啶、嘧啶、吡嗪、噻唑或噁唑；R1及R2係一個別取代基，獨立地選由苯基、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吲哚及萘所構成之群組；其中各個取代基係選自Rf及Rg之一或多個的取代基，其中該Rf及Rg係個別獨立地選自由氫、鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、芳基、雜芳基、N(Rc)(Rd)CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)所構成之群組，或Rf及Rg可由碳、氮或硫原子結合一起形成一環狀結構選自由環烷基及雜環烷基所構成之群組。
    [8] 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中該A係O或S。
    [9] 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物如式(Ie)所示，或包含其醫藥上可接受之鹽類， 其中該A係一直接鍵結或係選自由CH2、O及S所構成之群組；該Q係一吡啶、嘧啶或噻唑；R1及R2係一個別取代基，獨立地選自由苯基、呋喃、噻吩及吡啶所構成之群組；其中各個取代基係選自Rf及Rg之一或多個的取代基，其中該Rf及Rg係個別獨立地選擇性的選自由氫、鹵素、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、芳基、雜芳基、N(Rc)(Rd)CORc、CON(Rc)(Rd)、NRc-CO-N(Rc)(Rd)、O-CO-N(Rc)(Rd)及NRc-S(O)n-N(Rc)(Rd)所構成之群組，或Rf及Rg可由碳、氮或硫原子結合一起形成一環狀結構選自由環烷基及雜環烷基所構成之群組。
    [10] 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中該A係O或S。
    [11] 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係：氮-(5-苯甲基-噻唑-2-基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-(5-苯甲基-噻唑-2-基)-3-苯基-丙醯胺；氮-(5-苯甲基-噻唑-2-基)-3-苯基-丙烯醯胺；氮-[5-(4-氟-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-(5-苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-噻唑-2-基)-3-苯基-丙醯胺；氮-(5-苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-噻唑-2-基)-3-(4-氟-苯基)-丙醯胺；氮-(5-苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-噻唑-2-基)-3-吡啶-3-基-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-苯基-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基-丙醯胺；3-(4-氟-苯基)-氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；氮-[5-(4-氟-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-(4-氟-苯基)-丙醯胺；3-(4-氟-苯基)-氮-[5-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；氮-[5-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-噻唑-2-基]-3-苯基-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-吡啶-4-基-丙醯胺；氮-[5-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基-丙醯胺；氮-[5-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-(4-氟-苯基)-丙醯胺；氮-[5-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-噻唑-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯胺；3-(5-甲基-呋喃-2-基)-氮-(5-萘-2-基甲基-噻唑-2-基)-丙醯胺；氮-(5-萘-2-基甲基-噻唑-2-基)-3-苯基-丙醯胺；3-(4-氟-苯基)-氮-(5-萘-2-基甲基-噻唑-2-基)-丙醯胺；氮-(5-萘-2-基甲基-噻唑-2-基)-3-吡啶-3-基-丙醯胺；氮-[5-(3,4-二氟-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-苯基-丙醯胺；氮-[5-(3,4-二氟-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-(3-甲氧基-苯基)-丙醯胺；氮-[5-(3,4-二氟-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基-丙醯胺；氮-[5-(3,4-二氟-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-(4-氟-苯基)-丙醯胺；氮-[5-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-(3-甲氧基-苯基)-丙醯胺；氮-[5-(3,4-二氟-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；[5-(3,4-二氟-苯甲基)-噻唑-2-基]-胺甲酸苯甲酯；(5-苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-噻唑-2-基)-胺甲酸苯甲酯；氮-(5-五氟苯甲基-噻唑-2-基)-3-苯基-丙醯胺；3-(3-甲氧基-苯基)-氮-(5-五氟苯甲基-噻唑-2-基)-丙醯胺；氮-(5-五氟苯甲基-噻唑-2-基)-3-吡啶-3-基-丙醯胺；3-(3-氟-苯基)-氮-(5-萘-2-基甲基-噻唑-2-基)-丙醯胺；3-(3-甲氧基-苯基)-氮-(5-萘-2-基甲基-噻唑-2-基)-丙醯胺；氮-(5-聯苯-4-基甲基-噻唑-2-基)-3-(4-氟-苯基)-丙醯胺；氮-(5-聯苯-4-基甲基-噻唑-2-基)-3-吡啶-3-基-丙醯胺；碳酸苯甲基酯2-甲氧基-4-[2-(3-苯基-丙醯胺基)-噻唑-5-基甲基]-苯酯；碳酸苯甲基酯2-甲氧基-4-[2-(3-吡啶-3-基-丙醯胺基)-噻唑-5-基甲基]-苯酯；碳酸苯甲基酯2-甲氧基-4-{2-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙醯胺基]-噻唑-5-基甲基}-苯酯；氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙烯醯胺；3-(4-氟-苯基)-氮-[5-(4-三氟甲基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；3-吡啶-3-基-氮-[5-(4-三氟甲基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；3-苯基-氮-[5-(4-三氟甲基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；3-(3-甲氧基-苯基)-氮-[5-(4-三氟甲基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；3-苯基-氮-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；3-吡啶-3-基-氮-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；3-聯苯-4-基-氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；3-苯基-氮-[5-(2,3,4-三甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；3-吡啶-3-基-氮-[5-(2,3,4-三甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；3-(4-氟-苯基)-氮-[5-(2,3,4-三甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；3-聯苯-4-基-氮-[5-(2,3,4-三甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；3-(5-甲基-呋喃-2-基)-氮-[5-(2,3,4-三甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-丙醯胺；3-(4-氟-苯基)-氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-噻唑-2-基]-2-甲基-丙醯胺；氮-[5-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-3-苯基-丙醯胺；氮-[5-(4-氟-苯基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-苯基-丙醯胺；氮-(5-苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-3-苯基-丙醯胺；氮-(5-苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-3-(4-氟-苯基)-丙醯胺；氮-(5-苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-3-吡啶-3-基-丙醯胺；氮-(5-苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙醯胺；氮-[5-(4-氟-苯氧基)-噻唑-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；3-(4-氟-苯基)-氮-(5-苯磺醯基-噻唑-2-基)-丙醯胺；氮-(5-苯磺醯基-噻唑-2-基)-3-吡啶-3-基-丙醯胺；3-苯基-氮-(5-苯磺醯基-噻唑-2-基)-丙醯胺；3-(3-甲氧基-苯基)-氮-(5-苯磺醯基-噻唑-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯磺醯基)-噻唑-2-基]-3-苯基-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯磺醯基)-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯磺醯基)-噻唑-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；3-(5-甲基-呋喃-2-基)-氮-(5-苯磺醯基-噻唑-2-基)-丙醯胺；3-聯苯-4-基-氮-(5-苯磺醯基-噻唑-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯氧基)-噻唑-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-(5-苯甲硫醯基-噻唑-2-基)-3-苯基-丙醯胺；氮-{5-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-噻唑-2-基}-3-苯基-丙醯胺；氮-(5-咪唑-1-基-吡啶-2-基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-(5-吲哚-1-基-吡啶-2-基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-(5-吲哚-1-基-吡啶-2-基)-3-苯基-丙醯胺；3-(5-甲基-呋喃-2-基)-氮-(5-苯磺醯基-吡啶-2-基)-丙醯胺；3-苯基-氮-(5-苯磺醯基-吡啶-2-基)-丙醯胺；氮-(5-苯磺醯基-吡啶-2-基)-3-吡啶-3-基-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯磺醯基)-吡啶-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯磺醯基)-吡啶-2-基]-3-苯基-丙醯胺；氮-(5-苯甲硫醯基-吡啶-2-基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-(5-苯甲硫醯基-吡啶-2-基)-3-苯基-丙醯胺；氮-(5-咪唑-1-基-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-[1,3,4]硫二氮呃-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(4-甲氧基-苯甲基)-[1,3,4]硫二氮呃-2-基]-3-苯基-丙醯胺；氮-(1-甲基-5-苯基-1氫-咪唑-2-基)-3-苯基-丙醯胺；3-(5-甲基-呋喃-2-基)-氮-(1-甲基-5-苯基-1氫-咪唑-2-基)-丙醯胺；3-(5-甲基-呋喃-2-基)-氮-(5-苯基-嘧啶-2-基)-丙醯胺；3-苯基-氮-(5-苯基-嘧啶-2-基)-丙烯醯胺；3-苯基-氮-(5-苯基-嘧啶-2-基)-丙醯胺；3-(5-甲基-呋喃-2-基)-氮-(5-苯乙烯基-嘧啶-2-基)-丙醯胺；3-苯基-氮-(5-苯乙烯基-嘧啶-2-基)-丙烯醯胺；3-苯基-氮-(5-苯乙烯基-嘧啶-2-基)-丙烯醯胺；氮-[5-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基]-3-苯基-丙烯醯胺；氮-[5-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基]-3-苯基-丙醯胺；氮-[5-(2,3-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(2,3-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-3-苯基-丙烯醯胺；氮-[5-(2,3-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-3-苯基-丙醯胺；3-(5-甲基-呋喃-2-基)-氮-(5-萘-1-基-嘧啶-2-基)-丙醯胺；氮-(5-萘-1-基-嘧啶-2-基)-3-苯基-丙醯胺；氮-[5-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(4-二甲胺基-苯基)-嘧啶-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(2,4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；(5-苯基-嘧啶-2-基)-胺甲酸苯甲酯；[5-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基]-胺甲酸苯甲酯；3-苯基-氮-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙醯胺；3-(5-甲基-呋喃-2-基)-氮-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-3-苯基-丙醯胺；3-(5-甲基-噻吩-2-基)-氮-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(2,3-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(2,3-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-3-苯基-丙醯胺；氮-(3-甲基-5-苯基-吡啶-2-基)-3-苯基-丙醯胺；3-(5-甲基-呋喃-2-基)-氮-(3-甲基-5-苯基-吡啶-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(4-二甲胺基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-3-苯基-丙醯胺；氮-[5-(4-二甲胺基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；氮-[5-(4-二甲胺基-苯基)-3-甲基-吡啶-2-基]-2-甲基-3-苯基-丙醯胺；3-(5-甲基-呋喃-2-基)-氮-(5-苯基-吡嗪-2-基)-丙醯胺；氮-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺；或氮-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙醯胺。
    [12] 一種醫藥組合物，其包含一特殊載體及一有效劑量之申請專利範圍第1項所述之化合物.
    [13] 一種治療癌症之醫藥組合物，其包含一有效劑量之申請專利範圍第1項所述之化合物。
    [14] 一種抑制血管的微血管生成之醫藥組合物，其包含一有效劑量之申請專利範圍第1項所述之化合物
    [15] 一種阻斷血管之醫藥組合物，其包含一有效劑量之申請專利範圍第1項所述之化合物。
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